El 11 de julio de 1899, a las 10 de la mañana, el Union Pacific Express salió de Folsom, Nuevo México, con 47 pasajeros a bordo. Al cabo de unos minutos, se oyen disparos y pasos apresurados en el techo. Unos bandidos fuertemente armados han venido a robar a los ciudadanos honrados sus carteras y joyas. ¿Conseguirán robar la maleta que contiene la paga semanal de la Nice Valley Coal Company, a pesar de haber sido puesta bajo la supervisión del mariscal Samuel Ford? ¿Se entorpecerán estos bandidos entre sí más que al mariscal, ya que sólo el más rico de ellos puede salir victorioso?

En Colt Express, interpretas a un bandido que roba un tren al mismo tiempo que otros bandidos, y tu objetivo es convertirte en el forajido más rico del Viejo Oeste. El juego consta de cinco rondas, y cada ronda tiene dos fases:


Fase 1: Schemin' Cada jugador juega de 2 a 5 cartas de acción en un montón común, estando las cartas boca arriba o boca abajo dependiendo del tipo de ronda. En lugar de jugar una carta, una jugadora puede robar tres cartas de su mazo.
Fase 2: Robar Las cartas de acción se llevan a cabo en el orden en el que se han jugado, con lo que los mejores planes de un jugador pueden no salir bien debido a errores y descuidos.

El juego tiene lugar en un tren en 3D en el que los bandidos pueden moverse de un vagón a otro, correr por el techo, golpear a los otros bandidos, dispararles, robar a los pasajeros o sacar al mariscal de su posición. El tren tiene tantos vagones como el número de jugadores, y cada vagón está sembrado de gemas, bolsas de botín o maletas al comienzo de la partida.

Cada jugador comienza una ronda con seis cartas en la mano, y cada carta muestra una de estas acciones. Al comienzo de una ronda, se revela una carta de ronda, que muestra cuántas cartas se jugarán; si se jugarán boca arriba o boca abajo, o de forma individual o por parejas; y qué acción se producirá al final de la ronda (por ejemplo, todos los bandidos que están encima del tren se mueven hacia la locomotora). Puedes coger botín, gemas o maletas sólo jugando una carta de "robar" cuando estés en un vagón que contenga uno de estos objetos — pero como todo el mundo está planeando conseguir estos bienes, tendrás que moverte, golpear y disparar para apartar a los demás de tu camino. Puedes golpear a alguien sólo en el mismo vagón que tú, y cuando lo haces, el otro bandido deja caer una de las mercancías que ha recogido y es derribado a un vagón adyacente.

El personaje de cada jugador tiene un poder especial, como empezar la ronda con una carta extra, jugar tu primera carta boca abajo o embolsar una bolsa de botín cuando golpeas a alguien en lugar de dejar que caiga al suelo.

Puedes disparar a alguien en un vagón adyacente o (si corres por encima del tren) a cualquiera que esté a la vista, y cuando lo haces, le das a ese jugador una de tus seis cartas de bala; esa carta se baraja en el mazo del oponente, posiblemente dándole una carta muerta en la mano en un turno futuro y obligándole a robar en lugar de jugar algo. Si el mariscal acaba en el mismo vagón que tú, probablemente debido a que otros bandidos le atraen a través del tren, también estará encantado de darte una bala.

Al final de la partida, quien haya disparado más balas recibe una bonificación de 1.000 dólares por fanfarronería, y quien haya embolsado el botín más rico gana!