Príncipes del Renacimiento está ambientada en la Italia del Renacimiento. Cada jugador asume el papel de uno de los príncipes menores Condottiere, como los Gonzaga o d'Estes. Luego están las cinco grandes ciudades: Venecia, Milán, Florencia, Roma y Nápoles. Estas no están controladas por jugadores individuales, pero los jugadores ganarán "intereses" en ellas a medida que el juego avance. Cada ciudad tiene seis azulejos, la mayoría de los cuales representan a un personaje famoso como Lucrezia Borgia o Lorenzo Medici. Cada ficha tiene sus propias propiedades especiales que están ligadas al personaje de la ficha. Así Cesare Borgia te ayudará a ser más traicionero, mientras que un mercader veneciano aumentará tus ingresos. Estos azulejos también valen puntos de victoria, dependiendo del estatus de la ciudad al final del juego.

El estatus de una ciudad cambiará como resultado de la guerra. Cuando dos ciudades luchen, cada una necesitará un Condottiere para luchar por ellas. Los jugadores pujan, usando puntos de influencia, para decidir quién representará a cada ciudad. El resultado de la guerra dependerá de un poco de suerte y del tamaño del ejército de cada jugador. Cada jugador también recibe un pago por luchar, sin importar el resultado de la guerra. Así los jugadores pueden convertir la influencia en oro, que a su vez puede ser usado para comprar más fichas de ciudad.

Ningún juego del Renacimiento italiano estaría completo sin un elemento de traición. Los jugadores pueden ser abiertamente traicioneros comprando fichas de Traición, lo que les permitirá hacer cosas desagradables como robar influencia, sobornar tropas, o noquear a los jugadores en una subasta. Sin embargo, el juego permite a los jugadores ser astutos de otras maneras, que siguen siendo legales. Asegurarse de que una guerra vaya como tú quieres es una parte importante del juego, y no siempre es el jugador con el mejor ejército el que acaba luchando. Si quieres que una ciudad pierda, conviértete en Condottiere para ellos y asegúrate de que tienes un ejército realmente malo, o usa las fichas de Traición para sobornar a tus propias tropas para que no luchen. En algún momento algún jugador se convertirá en el Papa, lo que significa que puede formar una Liga Santa (es decir, unirse a un bando en una batalla). ¿Quieres asegurarte de que el Papa está en el lado "correcto", bueno, ¿por qué no sobornarlo? Lo que los jugadores negocien depende de ellos. El juego no fuerza la negociación y funciona perfectamente bien sin ella, pero sigue siendo una avenida para que los jugadores exploren.