El 30 de noviembre de 1803, Estados Unidos compró Luisiana a Napoleón. El presidente estadounidense Thomas Jefferson decidió enviar a dos exploradores – Meriwether Lewis y William Clark – a descubrir esta enorme terra incognita.

Lewis & Clark es un juego de mesa en el que cada jugador gestiona una expedición destinada a cruzar el continente norteamericano. Su objetivo es ser el primero en llegar al Pacífico. Cada uno tiene su propio Cuerpo de Descubrimiento que se completará con los nativos americanos y los tramperos que se encuentren durante el viaje. Tiene que administrar inteligentemente a sus personajes y también los recursos que encuentre en el camino. Cuidado, a veces la frugalidad es mejor que la abundancia.

Lewis & Clark cuenta con cartas de doble uso. Para que se activen, hay que combinar una carta con otra, que deja de estar disponible durante un tiempo. Así, los jugadores se enfrentan a un dilema constante: jugar una carta o sacrificarla. Durante la partida, cada jugador adquiere cartas de personaje que amplían su mano, construyendo una tripulación que le da más opciones, pero que debe ser optimizada, ya que reciclará sus cartas más lentamente. Esta nueva mecánica de "construcción de la mano" encaja fuertemente con el trasfondo histórico.

Dado que el objetivo del juego es ser el primero en la costa del Pacífico, la sincronización y el uso oportunista de las posiciones de los otros jugadores son cruciales.